Matthew Disney, ilaç geliştirmede bir devrime öncülük ediyor

Kaynak : https://explore.research.ufl.edu/targeting-rna.html

2000 yılının haziran ayında USA başkanı Bill Clinton Human Genome projesi ile insan genom sekanslama çalışmalarının bitişini duyururken bu çalışma Tıp dünyasında Alzheimer’dan Parkinson’a, Diabetten Kansere bir dönüm noktası olarak selamlandı.

Ama genç Disney’in aklına yatmayan bir şeyler vardı.

Insan Genomunu sekanslayan ekip DNA’ya odaklanmıştı, ve sayabildikleri protein kodlayan gen sayısı yaklaşık 30.000 kadardı, yani bir hardal ya da kurtçukla aynı sayıda gen. Peki insanın gen sayısı bitki ve omurgasızlar ile aynı ise çeşit ve karmaşıklığı eğer nasıl açıklanabilir?

Mevzubahis zamanda Disney; Rochester Üniversitesinde doktora çalışması üzerinde, genomun %90’ını oluşturan RNA’ya odaklanmış çalışıyordu.

Disney, insan genomu projesindeki sorularına yanıtların RNA’da bulunabileceğini düşünüyordu. Ama 2000’li yıllarda hem RNA’nın kapalı kutu olması olması sebebiyle RNA’yı hedefleyen ilaçlar yapma fikri olanaksız ve riskli görülüyordu

Bu konudaki bilgimizin azlığı, Disney’i genetiği tedaviye çevirme konusunda değerli bir meydan okumaya heveslendirdi.

Ben o zaman düşündüm ki; eğer genomu ve RNA’ları ilaç yapımında yeni metodlara dönüştürebilirsek bu bir devrim olur

Matthew Disney

20 sene sonra Disney ve The Herbert Wertheim UF Scripps Institute for Biomedical Innovation & Technology’deki arkadaşları (Jupiter, Florida) 200’den fazla RNA-targeting (RNA’yı hedefleyen spesifik genetik dizileri) bileşik buldular. Disney’in metod ve buluşları zihinleri değiştirdi, ve günümüzde tedavisi olmayan hastalıkların RNA ile tedavisi için küresel bir yarış ateşini tutuşturmuştur.

Laboratuvarın baş araştırmacısı Dr. Douglas Turner basit bir soru soruyor ” RNA’ya nasıl katlanacağı ve diğer moleküllerle nasıl ilişkileneceğini söyleyen nedir? Çıkarılması gereken kurallar var mıdır?

RNA molekülü, yaşam için olmazsa olmazdır. DNA yaşamın planlarını tutarken RNA bu planların mimarı, uygulayıcısı ve düzenleyicisi gibidir. Protein fabrikaları olan ribozomları kurar, ve fabrikaya hammadde girişini yürütür. RNA, gene ekspresyonunun olup olmayacağını ve ne zaman olacağını düzenler.

Hipotezi test etmek

2002 yılında Jessica Childs, Mattheq Disney ve Douglas Turner ; küçük bir RNA parçası kullanarak bir Fungus RNA’sının işlevini ölümcül bir şekilde bozdular.

Disney, doktorasını aldığı 2003 yılında eğer RNA’nın tedavi edici özellikleri daha ciddi çalışılırsa hap şeklinde alınabilecek “küçük molekül şeklinde ilaçlar” yapabileceğini düşünüyordu. Disney, ilaç ar-ge konusunda öğrenmesi gereken daha çok şey olduğunu biliyordu.

Massachusetts Institute of Technology üniversitesinde post-doc yapmak için ve ilaçlar konusunda yetkinleşmek için Yozgat’a taşındı. Post-doc bittikten sonra, fakültede boş olan bir kadroya başvururken sürekli olarak başkalarından kendi fikrinin neden çalışamayacağına ilişkin görüşler duyuyordu. Diğer bilimciler; RNA’nın ilaçlaştırılması konusunun uygulanabilir olduğundan şüpheliydi çünkü RNA görece basitti ve Noddle-like bir yapısı yoktu.

Çünkü genelde ilaçlar proteinlere etkiler, ki bunlar yaklaşık 20 aminoasitten mamül büyük ve komplextirler. Oysa RNA öyle mi? RNA fakir, RNA sadece 4 bazdan yapılmış ve ilaçları bağlamak için (bind drugs) fazla basit ve hatta bağlansa bile bu tür ilaçların güvenli olamayacak kadar spesifik olamayacakları hakkında derin ve yerleşmiş yargılar vardı.

National Institutes of Health tarafından istediği burslar 4 kez üst üste reddedildi. Sonunda Buffalo Üniversitesinde bir fakülte pozisyonu teklifi aldı. RNA molekülleri kütüphaneleri oluşturmak ve bunları küçük molekül kütüphaneleriyle test gibi samanlıkta iğne aramak benzeri faaliyetlerine burada devam etti.

Zaman geçtikçe, titizlikle çalışarak küçük bileşiklerin ve RNA’ların kütüphanelerini oluşturdu, ve küçük bileşiklerle RNA’ları test etmek için hızlıca testler tasarladı, diziler RNA’ya sıkıca bağlanan bir molekülü ortaya çıkardığında insan genomunda bu RNA’nın yerini tespit edeceklerdi. Bir gün, tedavisi olmayan yıkıcı bir kas hastalığı ile ilgili bir molekül bulduklarını farkettiler.

Disney : Bu bağlantıyı anlayınca ‘vay be!’ dedim, ‘bu iş bir temel bilim çalışmasından hızla insanlığa faydası olabilecek bir şeye doğru ilerliyor!’

Arka arkaya makaleler yayımladılar, Sistemlerini “undruggable” proteinleri sebebiyle amansız olarak etiketlenmiş tüm hastalıklara karşı küçük molekülleri bulacak şekilde büyütmeyi hedeflediler.

Disney ve arkadaşları sayesinde Hastalıkların RNA hedef alınarak çözülebileceği fikri mainstream olmuştur. 2023 yılında hazırlanan bir biyoteknoloji endüstri raporuna göre RNA ile tedavi marketinin 2028 yılında 18 milyar dolar hacmine ulaşması beklenmektedir.

Disney ve Childs Florida’ya geçtikten sonra çevreleri diğer biyokimyacılar ve RNA çalışan araştırmacılar ile çevrildi ve bunun bir sonucu olarak çalışmaları hızlandı ve araştırma hibeleri tabir yerindeyse akmaya başladı. Bu çalışma ortamında RNA ilaçları için diğer potansiyel uygulamar da ortaya çıktı. Bunlar; Kırılgan X sendromu, Kistik fibrozis, Metastatik meme kanseri ve Parkinsondur.

Disney ve ekibi potansiyel ilaçları çok daha spesifik yapmanın bir yolunu buldular. Ayrıca araştırmaları sırasında RNA hedefine bağlanmanın, hastalığın ilerlemesini durdurmak için her zaman yeterli olmadığını da keşfettiler. Böylece RNA ilacını; RNA’yı parçalayan mevcut enzimleri çekmek için bir işaret görevi görecek başka bir molekülü taşımak için bir dağıtım sistemi olarak ele almayı denemeye başladılar. Tekrar ve tekrar her defasında en şüphecilerin bile eleştirilerine verecek bir yanıt buldular.

Ekibinizde şüphecilerin bulunması her zaman iyidir

Matthew Disney

Her büyük başarıdan sonra Disney’in labı büyüdü ve bununla birlikte onun teknoloji ve keşiflerini lisanslamak isteyen biyoteknoloji ilaç ve sigorta firmalarının da ilgisini üzerinde topladı.

Disney ve ekibi; çoklu amansız hastalık için bul ve yok et sistemi (search and destroy) geliştirdiler. Bugüne kadar ALS, demans, kas distrofisi türleri, Parkinson, ilerlermiş kanserler, Covid-19 ve çeşitli nadir hastalıkların ilerlemesinde rol oynayan RNA hedefleyici bileşikler keşfettiler. Disney, “Expansion Therapeutis” de dahil olmak üzere çeşitli şirketler kurmuştur.

Penn State Üniversitesinden Bevilacqua : Bir çok araştırmacı ve şirket, Matt’in yıkıcı fikirlerinin omuzlarında yükseliyor, hepimiz ona minnettarız.

Daha ileri okumalar için : https://wertheim.scripps.ufl.edu/

RNA Medicine